庫賈氏病歷史

1913年，28歲的Creutzfeldt在老師Alzheimer的指導之下，研究一個前所未見的案例。 病人是一位22歲的女性，在她16歲的時候，曾因為走路不穩來找過Alzheimer。病人的母親在56歲時不知道什麼原因去世了，而兄弟姊妹之中也有兩位罹患智能不足。病人的症狀包括顫抖，肌肉強直痙攣，錐體束症候，而且很快地變得走路愈來愈不穩，並有痴呆的現象。之後出現的症狀還包括眼震，身體僵硬，肌躍症，及不講話等情況。在發病12個月之後，病人因癲癇重積狀態而死。當時，Creutzfeldt在報告中並未提及腦中是否有空泡或是海綿狀病變。因為戰爭之故，這個案例一直到1920年才發表。 而在次年，37歲的Jakob也發表了4個他在漢堡大學所見的案例。前3個案例，Jakob稱之為spastic pseudosclerosis, disseminated encephalomyeloparly，文中他提到前人報告過的類似個案，包括Creutzfeldt的案例在內。Jakob的第4個案例，他則稱之為resembling pseudosclerosis。 Jakob當時有機會審視Creutzfeldt的病理切片，而且也取得Creutzfeldt論文的抽印本，他認為Creutzfeldt病人的病理變化和他的四位病人的病變很類似，所以他將這些病人歸成一類，稱之為spastic pseudosclerosis，然而Creutzfeldt卻不喜歡這個病名。 因為pseudosclerosis一詞，由Westphal在1883年提出，指的是一些臨床疑似多發性硬化症(multiple sclerosis)，而後病理檢查卻證實不是多發性硬化症的病人；而後pseudosclerosis被視為是威爾森氏症的一種情況。 Jakob在發表最初的四個案例時，心裡雖也明白這些，但他仍認為這些病人是屬於pseudosclerosis的某一種型式。由於他和Creutzfeldt的病人很明顯地都有錐體束症狀，所以Jakob在pseudosclerosis之前又冠上spastic這個字。儘管Creutzfeldt同意Jakob將他們這五個病人歸成一類；然而，他卻不贊成這種病是屬於原先某種疾病的另一種特殊表現。Creutzfeldt堅持這一類的病應是一種新的神經學的疾病。 而今回溯來看這5個案例，其中以Ja...

1929年，Heidenhain報告三位五十多歲的病患，以視覺症狀為主要表現，其中二位終至失明。這三位病人的病理檢查結果，在枕葉的地方都有很明顯的海綿樣病變。因為這麼明顯的病變，讓Heidenhain認為他這三位病人和庫賈氏病是不一樣的，因為Creutzfeldt及Jakob都沒有提到這種海綿樣的病理變化。 當時一般學者對於庫賈氏病的看法，是把它視為一種不明原因的presenile dementia，這樣的看法一直持續數十年。到了1954年，由Jones 和 Nevin 報告二位病患的臨床症狀，病理變化，及腦電圖的表現之後，使得愈來愈多的學者注意到這類病人的腦電圖變化。即使在診斷上已經出現典範，但是對疾病的了解依然有限，Jones 及Nevin甚至認這是一群沒有明顯血管病變的腦血管疾病。 臨床上另外有一群病人，是以步態不穩來做為表現。Brownell及Oppenheimer以他們自己的4位病人，再加上先前別人已經報告過的6個案例，在1965年發表一篇An ataxic form of subacute presenile polioencephalopathy(Creutzfeldt-Jakob disease)的文章。 這十位病人，包括二位男性及八位女性，年紀在40歲到60歲之間，他們的臨床表現很類似，都是以走路不穩來表現，其後出現失智，併有肌躍症。在疾病末期，病人完全不講話，不自主運動會消失而病人全身變得僵硬。疾病的病程從兩個半月至十三個月不等，平均為七個半月。 至於CJD這個名字是怎麼來的？雖然當時對此症該如何稱呼沒有共識，但仍有學者合用Creutzfeldt與Jakob兩人名字來稱呼此疾病。起初名稱是叫Jakob-Creutzfeldt disease，是Spielmeyer於1922年所創。後來，有一位名叫Clarence J Gibbs的學者(即是將kuru患者腦萃取液接種到黑猩猩的那一位先生)，因為他名字的縮寫正好是CJ，於是他將此症稱為CJD。而CJD究竟是一種疾病的類型，或只是一群不知何種病因的大腦退化的情況，在當時仍有爭議。Brownell及Oppenheimer就臨床及病理兩方面考量，認為CJD應為獨立成為一個疾病的類型。而他們報告的這些案例，應屬於CJD的一種型式；然而他們認為CJD這個名詞的定義並不明確，無法給人一個清楚的概念，於是他們提出...

觀念的突破始自Gajdusek。他從1956年開始研究kuru症，那時候他才33歲。 Kuru是富雷土著的一句土話，是身體會顫抖的意思。Kuru 症是流行在巴布亞紐幾內亞的富雷族人身上的一種怪病。得了kuru症的病人，除了身體會出現不自主的顫抖之外，還會目光呆滯，並有走路不穩，手腳動作不靈活等情況，病況會逐漸加重而終致死亡。Gajdusek本人是一位小兒科醫生，也是一位病毒學的專家，有一次在紐西蘭旅行時得知了這種怪病，因而引起他對這個疾病的興趣。 在美國國家衛生研究院(NIH)及內科協會的資助之下，Gajdusek到了澳洲和Zigas一起研究kuru症這個怪病，而於1957年11月4日發表了他們的第一篇報告，他們在報告中說：kuru症的病因仍未知。不過從富雷族人的飲食或文化方面，都沒有證據顯示這些環境因素會導致kuru症的發生。Gajdusek從高度的家族性相關，及家族中病患的死亡年紀相近，因而高度懷疑kuru症是遺傳因素所造成。 這個結論聽起來合理，但是不能圓滿地解釋kuru症的特殊的年齡及性別的分布(如果是小孩的病患，則男女比例差不多；如果是大人生病，幾乎都是女性)。所以很多人批評Gajdusek的說法，也有不少人提出其他的可能病因。其後幾年，Gajdusek也嘗試找尋是否有什麼毒素或有毒的金屬會導致kuru症，他們也把kuru病人的腦及其他組織接種到動物的腦子裡，但是都沒有展獲。至此，Gajdusek仍不相信kuru症是一種傳染病。 然而重大的進展竟是來自一個偶然的情況，而這個偶然的情況與羊搔癢症有關。有位從美國到英國研究羊搔癢症的神經病理學者William Hadlow，在1959年6月28日與一位來自美國的寄生蟲學者叫 Jellison一起共進晚餐。在晚宴時 Jellison提到在倫敦的Wellcome醫學博物館正在展出一個澳洲土著的腦子的病理切片，建議Hadlow要去看。 五天之後，Hadlow真的去看展覽，在那裡他看到了很多張kuru症的病人的腦子的顯微照片。他赫然發現，這種病人腦子裡的病理變化，竟然和他研究的羊隻搔癢症的腦子的變化十分類似，兩者的神經組織都呈現空泡。他認為，這種相似不是偶然，兩者在流行病學、臨床症狀及病理變化上的相似之處不該忽視。William Hadlow頓時領悟到這種病理變化並不是罹患搔癢症的羊隻所特有，至少在kuru症的病人的腦...

另一重大的進展歸功於Prusiner。1972年，當Prusiner還是加州大學舊金山分校醫院的神經科住院醫師時，曾照顧過一位CJD的病人，這位病人後來不幸去世了，卻引起他研究這個疾病的興趣。 Prusiner一開始從文獻中得知，羊隻的搔癢症、人類的CJD及kuru症都可以由罹病的腦組織之萃取物傳染給健康的動物，而其病原可能是一種慢性病毒，然而一直到那時候都沒有人找到這種病毒。 在查閱文獻的過程之中，Prusiner偶然發現一篇由倫敦Hammersmith一位名叫Alper的醫師所發表的文章。在文章中她提到將搔癢症的羊隻的腦萃取物，經過放射線或紫外線的照射之後，破壞了核酸，理應讓這些物質喪失傳染性。然而，那些罹病的腦的萃取物，在經過上述方法處理之後，依然具有傳染力。所以Alper推測，羊搔癢症的病原，可能不具有核酸的成份。也就是說，病原不是病毒或細菌；但問題是，不是病毒，不是細菌，那又會是什麼？ Prusiner在1974年有了自己的實驗室之後，就開始嘗試純化出搔癢症的羊腦內的傳染物質。早期的研究結果，雖然一直失敗，沒能找出病原，但Prusiner的發現和Alper一樣，這病原應該不含核酸。但是如果將腦萃取液經過蛋白質的變性處理之後，卻可以降低傳染性，於是他就臆測這個病原的主要成份應該是蛋白質，Prusiner就將這種病原稱之為prion，意思是proteinaceous infectious particles。Prusiner在1982年純化出導致搔癢症的蛋白質，並稱此蛋白質為PrP，就是prion protein的意思。 Prusiner 雖然以經發現病原的主要成份，但是他也承認在當時無法完全排除核酸的存在。所以在找到了PrP之後，接下來的問題就是：究竟是prion將一段DNA帶入了細胞內，或是PrP的基因本來就存在於細胞之中？Prusiner於是與California Institute of Technology的Hood合作，先辨認出位於PrP蛋白一端的15個胺基酸的序列，然後根據這一段胺基酸序列做出一個探針(probe)。利用這個探針，讓蘇黎士大學 Weissmann實驗室裡的Oesch發現在倉鼠(hamster)的細胞中含有PrP基因。也差不多在那個時候，在NIH Rocky Mountain實驗室裡的Chesebro也做出他自己的探針，並且利用他自...

Prusiner做出PrP27-30的抗體之後，他先得知道PrP27-30存在腦子的什麼地方，才能推測PrP27-30與病理變化之間的關係。Prusiner在1984年找來了 DeArmond。 DeArmond是一位神經病理學者，原是以GFAP來研究星狀膠細胞。當他與Prusiner合作，以免疫染色的方式第一次看到類澱粉斑塊時，他毅然捨棄初衷，轉向prion疾病的研究。1985年，他們以電子顯微鏡的觀察，看到斑塊之中有很多含PrP27-30的絲狀結構，他們稱之為prion amyloid filament。這些發現首度將病理變化和prion兩者連在一起。 接下來的問題是：這些類澱粉斑塊是否就是造成神經組織發生病變的原因？就以西方墨點的方式來分析，不論是感染了羊搔癢症的倉鼠腦，或者是CJD病人的腦子，其腦中都含有大量的scrapie PrP，然而卻只有少量的PrP類澱粉斑塊。由此推測，這些有病變的腦子，應該含有很多non-amyloid scrapie PrP。 然而要證實non-amyloid scrapie PrP的存在不是一件容易的事，一則是因為cellular PrP和scrapie PrP原本就並存於神經細胞上，所以首先得用Proteinase K(PK)先將cellular PrP處理掉；二則是因為完整的scrapie PrP具有β-sheet結構，無法染上抗體，所以得用guanidinium先將scrapie PrP變性之後，才能染上抗體。 研究出這些技術之後，DeArmond才能將Sc237的prion蛋白質注入倉鼠的視丘，在1987 年做出了被譽為標竿文章(landwark article)的傑作。這篇文章，首度證實了PrP-amyloid plaque與non-amyloid scrapie PrP明顯不同的分布情況，而兩種區域裡，都可以發現星狀膠細胞的增生。接下來，利用西方墨點的方法，定量分析倉鼠腦中各區域的scrapie PrP的含量，而在1991年發表他們研究的結果，發現(1)、scrapie PrP會從接種的部位開始增生聚積；(2)、由scrapie PrP在腦部各區域聚積的時序來推測，scrapie PrP在腦中的擴散應該是藉由其間的連繫，也就是神經纖維來傳播；(3)、scrapie PrP先聚積在腦中1至2星期之後，腦組織才發生空泡及...

由於核酸學派與 prion 學派各執己見，Weissmann為了調解兩大陣營的衝突，於是提出了一種 “統一論”，他認為 cellular PrP 轉變為 scrapie PrP 固然是致病的一個要素，然而宿主身上的會存在有一種小的核酸分子，Weissmann稱之為co-prion，是決定PrP的種類 (strain) 的重要因素。 Weissmann為了證實自己的想法，於是從1988年開始著手研發基因剔除小鼠。最初的目的，其實是為了挑戰prion理論。Weissmann的想法是，首先得做出一種不具有cellular PrP的小鼠，再將小鼠的scrapie PrP接種到基因剔除小鼠身上，如果基因剔除小鼠會發病，那就表示scrapie PrP自己會複製增生，不需要cellular PrP的存在；他就可以藉此證明prion的增生理論是錯的。 但是，等到他完成了這些初步的實驗之後，卻發現他的假設是錯的。在1992年，他與Bueler一起做出了一種Prnp 0/0 的小鼠，令人驚訝的是Prnp 0/0 幾乎和正常小鼠無異，只有一種表現與正常小鼠不一樣，那就是基因剔除小鼠在接種scrapie PrP之後，scrapie PrP在小鼠體內不會增生，而基因剔除小鼠也不會發病。如果將 Prnp 基因再殖回基因剔除小鼠體內的時候，小鼠就又發病了。而且如果利用基因轉殖的技術讓小鼠製造出超量的cellular PrP時，小鼠的罹病率會增加，而體內scrapie PrP增生的量也會增加。從Prnp 0/0 小鼠的初步實驗的結果來看，得到一個簡單的推論就是，這類疾病不是因為缺乏cellular PrP而致病。 這樣的結果，在prion學派來看，認為cellular PrP是scrapie PrP增生時必需要有的條件；然而核酸派的學者也提出假說，認為cellular PrP是病毒的接受體(receptor)；因為細胞缺乏接受體，以致於病毒無法與細胞結合。兩個學派依然各執己見，莫衷一是。 Bueler和Weissmann所做出的基因剔除小鼠，雖未能解決prion學派與核酸學派之間的爭議，卻對其後的研究造成很大的影響。Prusiner在1993年利用基因剔除小鼠做出對抗cellular PrP的單株抗體。這項技術的成功，一方面帶動了免疫治療的進展，另一方面也增進我們對cellular PrP的...